Peptydowy agonista receptora erytropoetyny do czystej Aplazji czerwonych krwinek ad 5

Wyniki są przekazywane do 31 marca 2009 r., Kiedy mediana czasu leczenia wynosiła 28 miesięcy (zakres od 3 do 36). Spośród 14 pacjentów 9 poddawano dializie (7 poddawano hemodializie i 2 dializom otrzewnowym), a 5 nie wymagało leczenia nerkozastępczego w momencie włączenia do badania. Mediana wieku przy przyjęciu wynosiła 72 lata (zakres od 38 do 91), a 9 z 14 pacjentów stanowili mężczyźni. Dwunastu pacjentów otrzymało transfuzje mediany 8 jednostek czerwonych krwinek w ciągu 3 miesięcy przed wejściem (Tabela w dodatkowym dodatku), a 12 pacjentów miało poziom ferrytyny w surowicy wyższy niż 1000 ng na mililitr. Przed rozpoczęciem leczenia mediana stężenia hemoglobiny wynosiła 9,0 g na decylitr (zakres od 7,5 do 10,8), a liczba retikulocytów wynosiła 10 × 109 na litr (zakres od 0 do 70 × 109). Read more „Peptydowy agonista receptora erytropoetyny do czystej Aplazji czerwonych krwinek ad 5”

Peptydowy agonista receptora erytropoetyny do czystej Aplazji czerwonych krwinek czesc 4

Początkowo poziom docelowy wynosił od 11 do 13 g na decylitr, ale został zmieniony na 11 do 12 g na decylitr na początku 2007 r. Po opublikowaniu wyników oceny ryzyka sercowo-naczyniowego z powodu wczesnego leczenia niedokrwistości za pomocą badania Epoetin Beta (CREATE; ClinicalTrials. numer gov, NCT00321919) 19 oraz korekta hemoglobiny i wyniki w badaniu niewydolności nerek (CHOIR, NCT00211120), 20 z których oba zostały zaprojektowane do badania korekcji niedokrwistości u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek, oraz zaktualizowane zalecenia dotyczące wyników leczenia chorób nerek Inicjatywa jakościowa fundacji National Kidney Foundation Pacjenci musieli udać się do ośrodka badań w kraju zamieszkania w celu regularnego monitorowania i otrzymania agonisty. Zliczanie hemoglobiny i retikulocytów wykonywano co tydzień, a próbki uzyskiwano co miesiąc w celu wykonania testów czynności wątroby oraz pomiaru poziomu mocznika i elektrolitów oraz poziomów przeciwciał antytryptropoetynowych i antagonistycznych.
Test przeciwciała przeciw protagoniście przeprowadzono w laboratoriach Affymax (Palo Alto, CA) i opracowaniu produktu farmaceutycznego (Richmond, VA) z zastosowaniem testu immunoenzymatycznego z enzymem, o czułości 225 do 300 ng na mililitr.13, 18 Przeciwciała neutralizujące agonistę wykrywano za pomocą testu proliferacji komórkowej. Read more „Peptydowy agonista receptora erytropoetyny do czystej Aplazji czerwonych krwinek czesc 4”

Peptydowy agonista receptora erytropoetyny do czystej Aplazji czerwonych krwinek cd

Komitet sterujący dokonał przeglądu i potwierdził, że pacjenci kwalifikują się do rekrutacji i regularnie sprawdzał pojawiające się dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności. Dane zostały pozyskane i zweryfikowane przez każdego badacza, a firma Parexel International została zlecona w celu sprawdzenia dokładności i wiarygodności danych zgodnie z międzynarodową konferencją na temat wytycznych w sprawie harmonizacji i dobrych praktyk klinicznych. Jeden z naukowców napisał pierwszą wersję manuskryptu, a komitet sterujący podjął decyzję o przekazaniu rękopisu do publikacji. Wszyscy autorzy wnieśli wkład do manuskryptu, zatwierdzili ostateczną wersję i gwarantowali kompletność i dokładność danych. Protokół badania został zatwierdzony przez krajowe organy ds. Read more „Peptydowy agonista receptora erytropoetyny do czystej Aplazji czerwonych krwinek cd”

Peptydowy agonista receptora erytropoetyny do czystej Aplazji czerwonych krwinek ad

Zmniejszenie stosowania podskórnej drogi podawania i modyfikacja tego preparatu epoetyny alfa były związane z gwałtownym spadkiem częstości aplazji komórek czerwonych zależnej od przeciwciał, ale ta komplikacja utrzymywała się na niskim poziomie i była zgłaszano w przypadku większości obecnie dostępnych czynników stymulujących erytropoezę. 6 Aby zmniejszyć ryzyko powstawania przeciwciał, w listopadzie 2005 r. producenci środków stymulujących erytropoezę zalecili dożylne podawanie wszystkich takich produktów licencjonowanych w Stanach Zjednoczonych wśród pacjentów poddawanych hemodializom, nawet chociaż wstrzyknięcie podskórne, w porównaniu z podawaniem dożylnym, wymaga mniejszych dawek epoetyny, aby osiągnąć ten sam poziom hemoglobiny. Czysta aplazja czerwonokrwinkowa spowodowana obecnością przeciwciał antytrytropetynowych rzadko ogranicza się samoistnie, a postępowanie z tym stanem było problematyczne.9 Leczenie środkami immunosupresyjnymi w niektórych przypadkach wyleczyło 9, ale reaktywność epoetyn lub darbepoetyny alfa może ponownie – wywoływać tworzenie przeciwciał.10 Reakcje anafilaktyczne po wielokrotnych wstrzyknięciach epoetyny lub darbepoetyny alfa zgłaszano u pacjenta z czystą aplazją komórek czerwonych.
Obserwacja, że peptyd może działać jako agonista receptora erytropoetyny, a tym samym stymulować erytropoezę, została zgłoszona w 1996 r., Ale oryginalny peptyd (EMP-1) nie został opracowany jako środek terapeutyczny. Read more „Peptydowy agonista receptora erytropoetyny do czystej Aplazji czerwonych krwinek ad”

Peptydowy agonista receptora erytropoetyny do czystej Aplazji czerwonych krwinek

Zbadaliśmy, czy nowy, syntetyczny agonista receptora erytropoetyny na bazie peptydów (Hematide, Affymax) może stymulować erytropoezę u pacjentów z niedokrwistością wywołaną przez przeciwciała przeciw antytryropoetynom. Metody
W tej otwartej próbie z pojedynczą grupą włączono pacjentów z przewlekłą chorobą nerek, którzy mieli czystą aplazję krwinek czerwonych lub niedorozwój z powodu przeciwciał antytryptoetyny i traktowali ich syntetycznym agonistą receptora na bazie erytropoetyny na bazie peptydów. Agonistę podawano we wstrzyknięciu podskórnym w początkowej dawce 0,05 mg na kilogram masy ciała co 4 tygodnie. Pierwszorzędowym punktem końcowym było stężenie hemoglobiny powyżej 11 g na decylitr, bez potrzeby transfuzji.
Wyniki
Leczymy 14 pacjentów agonistą peptydowym przez medianę 28 miesięcy. Read more „Peptydowy agonista receptora erytropoetyny do czystej Aplazji czerwonych krwinek”

Normalna spermatogeneza u mężczyzny ze zmutowanym hormonem luteinizującym ad 7

Ten region może tolerować zmiany konformacyjne.16 U samców myszy z niedoborem receptora hormonu luteinizującego, spermatogeneza przebiega do wydłużonego stadium spermatologicznego, a myszy są niepłodne. [21] Jednak obecnie istnieją znaczne różnice w hormonalnej regulacji spermatogenezy między naczelnymi a gryzoniami. Tak więc, aby uzyskać uzupełniające informacje na temat utrzymywania spermatogenezy u zdrowych mężczyzn poddawanych supresji gonadotropinowej, przeprowadzono badania na mężczyznach z zastosowaniem hormonalnych protokołów antykoncepcyjnych. Po podaniu testosteronu zarówno hormon luteinizujący, jak i hormon folikulotropowy są obniżone do minimalnych poziomów, hamując wytwarzanie testosteronu wewnątrznerkowego u tych mężczyzn.22,23 Poziomy testosteronu wewnątrzracyklicznego podobne do poziomów w surowicy (3,8 . 1,3 ng na mililitr [13,2 . Read more „Normalna spermatogeneza u mężczyzny ze zmutowanym hormonem luteinizującym ad 7”

Normalna spermatogeneza u mężczyzny ze zmutowanym hormonem luteinizującym ad 6

Immunoprecypitaty z lizatów komórkowych inkubowanych z przeciwciałem anty-V5, jak opisano wcześniej, 2 zawierały obie podjednostki, wskazując na występowanie heterodimeryzacji podjednostek alfa i beta (Figura 3B). Jednak immunoprecypitaty zawierały mniej zmutowanego hormonu luteinizującego beta niż typ dziki (stosunki w dwóch niezależnych eksperymentach, 1: 8 do 1:10). Cykliczna akumulacja AMP była znacząco obniżona w połączeniu ze zmutowanym hormonem luteinizującym w porównaniu z hormonem typu dzikiego (Figura 3C). Zakładając, że większość wydzielanego zmutowanego hormonu luteinizującego jest dimeryzowana, podobnie jak hormon luteinizujący typu dzikiego, średnia (. SD) funkcja resztkowa (mierzona w trzech niezależnych eksperymentach) zmutowanego hormonu wynosiła 0,73 . Read more „Normalna spermatogeneza u mężczyzny ze zmutowanym hormonem luteinizującym ad 6”

Normalna spermatogeneza u mężczyzny ze zmutowanym hormonem luteinizującym ad 5

Analizę Western blot przeprowadzono na lizacie komórkowym (ścieżki do 3) i pożywce hodowlanej (ścieżki 4 do 6) ludzkich komórek zarodkowych nerek (HEK) 293T: komórki produkujące podjednostkę LH alfa i podjednostkę LH beta typu dzikiego (ścieżki 1). i 4), komórki produkujące podjednostkę LH alfa i zmutowaną podjednostkę LH beta (ścieżki 2 i 5) oraz komórki pozornie transfekowane (ścieżki 3 i 6). Przeciwciało anty-.-aktyna zostało użyte jako kontrola obciążenia (ścieżki do 3). Oddzielono identyczne objętości pożywki hodowlanej, zatężonej przez współczynnik około 20 dla LH beta dzikiego typu (linia 4) i około 400 dla zmutowanej LH beta (linia 5). LH beta dzikiego typu i zmutowaną LH beta poddano immunodetekcji za pomocą przeciwciało przeciw ludzkiej gonadotropinie . Read more „Normalna spermatogeneza u mężczyzny ze zmutowanym hormonem luteinizującym ad 5”

Normalna spermatogeneza u mężczyzny ze zmutowanym hormonem luteinizującym czesc 4

Ostatnie testy wykazały niewykrywalny poziom hormonu luteinizującego i niski poziom estradiolu oraz wysoki poziom hormonów folikulotropowych (Tabela 1). Brat, Temat IV-2 (ur. W 1967 r.), Był ojcem dwojga dzieci, a inna siostra, Temat IV-4 (ur. W 1975 r.), Miała normalny poziom hormonalny (Tabela 1). Jeszcze inna siostra, Temat IV-1 (ur. Read more „Normalna spermatogeneza u mężczyzny ze zmutowanym hormonem luteinizującym czesc 4”

Normalna spermatogeneza u mężczyzny ze zmutowanym hormonem luteinizującym cd

Podobny wzorzec ekspresji histonu H1, marker dojrzewania komórek płciowych, zaobserwowano w dojrzewających komórkach płciowych uzyskanych od pacjenta (panel L) i kontroli (panel M). Proakrozynę wykryto w spermatozach i plemnikach zarówno od pacjenta (panel N, strzałka), jak i kontroli (panel O, strzałka), wskazując na ich zaawansowany stopień dojrzewania. Panele D, E, H, I, J, K, L i M mają takie samo powiększenie; Panel A ma nieco mniejsze powiększenie; Panele B, G, N i O, dwukrotne powiększenie; i panele C i F, czterokrotne powiększenie. Biopsja jądra wykazała heterogenne kanaliki nasienne oddzielone tkanką włóknistą (Figura 2A), zawierające kilka dojrzałych, pozbawionych podeszwy komórek Leydiga (Figura 2B i 2C). Połowa tubul była hialinizowana lub hipoplastyczna, z pogrubioną blaszką, niedojrzałymi komórkami Sertoli i spermatogonią. Read more „Normalna spermatogeneza u mężczyzny ze zmutowanym hormonem luteinizującym cd”