Randomizowana, kontrolowana próba doustnego propranololu w naczyniaku niemowlęcym AD 7

W analizie skuteczności w 24. tygodniu (panel B) różnica między całkowitą lub prawie całkowitą rozdzielczością między pacjentami otrzymującymi propranolol w dawce 3 mg na kilogram na dzień przez 6 miesięcy i przyjmujących placebo była znacząca (p <0,001). Analiza ta obejmowała populację, która ma zamiar leczyć wybrane schematy w analizie śródokresowej (tj. Wszystkich pacjentów w stadium [niezależnie od reżimu] i pacjentów w etapie 2, którzy zostali przypisani do placebo lub wybranego schematu propranololu i którzy otrzymała co najmniej jedną dawkę leczenia próbnego). Celem było przetestowanie wyższości wybranego schematu (H0, sel: .sel mniejszy lub równy 0 względem alternatywnego H1, sel: .sel> 0) przy użyciu metody opisanej przez Heritier i wsp., 24 dla adaptacyjny projekt potwierdzający z pojedynczym wyborem w ramach analizy okresowej, gwarantujący utrzymanie błędu błędu rodzinnego typu I na poziomie nominalnym 0,005. W czasie analizy śródokresowej (styczeń 2012 r.) 2 z 25 pacjentów (8%) otrzymujących placebo miało skuteczne leczenie w 24. tygodniu, w porównaniu z 4 z 41 pacjentów (10%) otrzymujących mg propranololu na kilogram dziennie 3 miesiące, 3 z 39 pacjentów (8%) otrzymujących 3 mg na kilogram dziennie przez 3 miesiące, 15 z 40 pacjentów (38%) otrzymujących mg na kilogram dziennie przez 6 miesięcy (P = 0,004 dla porównania z placebo) i 27 z 43 pacjentów (63%) otrzymujących 3 mg na kilogram dziennie przez 6 miesięcy (P <0,001 dla porównania z placebo) (Figura 2A). Read more „Randomizowana, kontrolowana próba doustnego propranololu w naczyniaku niemowlęcym AD 7”

Randomizowana, kontrolowana próba doustnego propranololu w naczyniaku niemowlęcym AD 6

Pacjenci mogą mieć więcej niż jeden powód wykluczenia z badania i przerwania leczenia próbnego. Cieniowane pola wskazują na analizę skuteczności w 24. tygodniu, która została przeprowadzona w celu przetestowania wyższości wybranego schematu propranololu w porównaniu do placebo. Tabela 1. Tabela 1. Wyjściowa charakterystyka badanych pacjentów i naczyniaków krwionośnych. Od lutego 2010 r. Read more „Randomizowana, kontrolowana próba doustnego propranololu w naczyniaku niemowlęcym AD 6”

Randomizowana, kontrolowana próba doustnego propranololu w naczyniaku niemowlęcym AD 5

Do tego czasu cele rekrutacyjne zostały przekroczone, a niezbędna wielkość próby została osiągnięta (460 pacjentów). Jednakże sponsor postanowił, przed ujawnieniem, utrzymać tymczasową analizę i adaptacyjny charakter badania, aby rekrutacja mogła być kontynuowana, gdyby konieczna była ponowna ocena wielkości próby (było to ważne, ponieważ dostępne były minimalne dane do oszacowania wskaźników sukcesu). W związku z tym wstępnie zdefiniowana analiza 24 tygodnia została utrzymana, a dane dotyczące wyników zebrano dla wszystkich schematów. Wyższość wybranego schematu w porównaniu z placebo badano za pomocą zamkniętej procedury testowej i testów kombinacyjnych dla wszystkich hipotez skrzyżowań, z zastosowaniem korekty Simes a24,27 (patrz Dodatek Uzupełniający). Ta metoda testowania gwarantowała, że poziom błędu rodzinnego typu I był poniżej nominalnego i rygorystycznego jednostronnego poziomu istotności wynoszącego 0,005. Przeprowadzono, zgodnie z planem, analizę 24 tygodnia w odniesieniu do populacji, która miała zamiar leczyć: wszyscy pacjenci w stadium (niezależnie od schematu leczenia) oraz pacjenci w stadium 2, którzy zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej placebo lub wybranego schematu propranololu i którzy otrzymali przynajmniej jedna dawka terapii próbnej. Analizy wrażliwości z szerszą definicją niepowodzenia leczenia przeprowadzono na populacyjnej populacji. Read more „Randomizowana, kontrolowana próba doustnego propranololu w naczyniaku niemowlęcym AD 5”

Czy mozemy dokladnie zaklasyfikowac pacjentów ze schizofrenia do zdrowych osób z grupy kontrolnej za pomoca rezonansu magnetycznego i uczenia maszynowego? Badanie wielu metod i wielu zbiorów danych

Uczenie maszynowe jest potężnym narzędziem, które wcześniej było używane do klasyfikowania pacjentów ze schizofrenią (SZ) ze zdrowych kontroli (HC) za pomocą obrazów rezonansu magnetycznego. Każde badanie wykorzystuje jednak różne zestawy danych, algorytmy klasyfikacji i techniki walidacji. W tym miejscu dokonujemy krytycznej oceny dokładności metod uczenia maszynowego stosowanych w badaniach klasyfikacji SZ / HC, porównując trzy algorytmy uczenia maszynowego (regresja logistyczna [LR], maszyny wektora nośnego [SVM] i liniową analizę dyskryminacyjną [LDA]) na trzy niezależne zbiory danych (łącznie 435 osób) z wykorzystaniem dwóch oszacowań gęstości tkanki i grubości korowej (CT). Wydajność ocenia się, stosując 10-krotną walidację krzyżową, a także ustalony zestaw walidacji. Read more „Czy mozemy dokladnie zaklasyfikowac pacjentów ze schizofrenia do zdrowych osób z grupy kontrolnej za pomoca rezonansu magnetycznego i uczenia maszynowego? Badanie wielu metod i wielu zbiorów danych”

Atenolol versartartartan u dzieci i młodych dorosłych z zespołem Marfana AD 4

Drugorzędne wyniki obejmowały szybkość zmiany bezwzględnej średnicy korzenia aorty; szybkość zmian w wyniku z oraz bezwzględną średnicę aorty wstępującej i pierścienia aortalnego; szybkość zmian w niedomykalności zastawki aortalnej; czas do rozwarstwienia aorty, operację aorty lub korzenia lub śmierć (wyniki kliniczne); szybkość zmian w wynikach antropometrycznych (wzrost, waga, wskaźnik masy ciała, stosunek górnego do dolnego segmentu ciała i stosunek rozpiętości ramienia do wzrostu); oraz częstość występowania zdarzeń niepożądanych i objawów zgłaszanych przez uczestników. Analiza statystyczna
Zaprojektowaliśmy próbę, aby poziom alfa wynosił 0,05, 85% mocy, aby wykryć różnicę w traktowaniu 0,194 jednostek odchylenia standardowego (jednostki wyniku z) rocznie13 w wyniku a z korzenia aorty, po skorygowaniu do założono, że wycofanie wynosi do 20%, oraz trzy analizy okresowe. Wynikowa próba docelowa wyniosła 604 uczestników.
Podstawowa analiza została oparta na zasadzie zamiaru leczenia. Wtórne analizy przeprowadzono przy użyciu wielokrotnego imputacji dla brakujących danych, a także z wyłączeniem 36 uczestników, którzy zostali zidentyfikowani po randomizacji jako posiadający główne naruszenie kwalifikowalności oraz z dostosowaniem statusu w odniesieniu do historii zaburzeń endokrynologicznych, ponieważ częstość występowania tej podstawowej cechy była nierównomierna w obu grupach leczenia. Nominalna wartość P mniejsza niż 0,0453 była wymagana do dwustronnej analizy pierwotnego wyniku po zakończeniu próby, ponieważ przeprowadzono trzy pośrednie analizy. Nie wprowadzono korekt w poziomach istotności testów hipotez dotyczących drugorzędnych wyników badań. Read more „Atenolol versartartartan u dzieci i młodych dorosłych z zespołem Marfana AD 4”

Atenolol versartartartan u dzieci i młodych dorosłych z zespołem Marfana AD 3

Kryteriami wykluczającymi były wcześniejsze lub zbliżające się zabiegi chirurgiczne aorty; średnica korzenia aorty większa niż 5 cm; historia rozwarstwienia aorty; diagnoza zespołu Loeysa-Dietza15 lub zespołu Shprintzen-Goldberga16; terapeutyczne, a nie profilaktyczne zastosowanie inhibitora konwertazy angiotensyny, beta-blokera lub blokera kanału wapniowego; wcześniejsze działania niepożądane związane z leczeniem za pomocą ARB lub terapii .-adrenolitycznej lub przeciwwskazaniem do takiego leczenia; i niezdolność do ukończenia procedur badawczych. Pisemną świadomą zgodę uzyskano od każdego uczestnika lub rodzica lub opiekuna uczestnika. Procedury badania
Uczestnicy zostali przydzieleni do atenololu lub losartanu w stosunku 1: przy użyciu losowo permutowanych bloków stratyfikowanych według wieku (młodzi dorośli (definiowani jako uczestnicy płci męskiej od 16 do 25 lat i kobiety w wieku od 15 do 25 lat) vs. dzieci [mężczyźni w wieku poniżej 16 lat i kobiety w wieku poniżej 15 lat]) 17 i wyjściowy wynik aorty-z-z mniejszy niż 4,5 w porównaniu z wynikiem az 4,5 lub większym. Alokacja dynamiczna została przeprowadzona w każdym centrum.18
Atenolol (w dawce początkowej 0,5 mg na kilogram masy ciała) został zwiększony na podstawie odpowiedzi hemodynamicznej do dawki maksymalnej wynoszącej 4,0 mg na kilogram dziennie (nie większej niż całkowita dawka 250 mg), przy czym 20% lub więcej zmniejszenia średniego tętna mierzonego w 24-godzinnym zapisie.13 Losartan (w początkowej dawce 0,4 mg na kilogram) został skorygowany na podstawie masy ciała do maksymalnej dawki 1,4 mg na kilogram dziennie (nie należy przekraczać całkowitej dawki 100 mg), zgodnie z zaleceniami FDA.13
Personel naukowy sprawujący nadzór nad dostosowaniem dawki był świadomy przypisań do leczenia. Wszystkie inne osoby, w tym uczestnicy, rodziny i inni opiekunowie, nie byli świadomi wykonywania zabiegów. Losartan został dostarczony przez producenta jako nieoznakowane białe tabletki. Read more „Atenolol versartartartan u dzieci i młodych dorosłych z zespołem Marfana AD 3”

Atenolol versartartartan u dzieci i młodych dorosłych z zespołem Marfana AD 2

Fibrillin-1 wiąże utajony kompleks cytokiny, który przekształca czynnik wzrostu . (TGF-.) i reguluje jej aktywację i sygnalizację. Badania na mysim modelu zespołu Marfana wykazały, że niedobór fibryliny-1 był związany z nadmierną sygnalizacją przez TGF-.. Uważa się, że nadmierna aktywacja i sygnalizacja TGF-. przyczyniają się do plejotropowych objawów zespołu Marfana, w tym do poszerzenia i rozcięcia aorty-podstawy. Wykazano, że losartan blokera receptora angiotensyny II (ARB) osłabia sygnalizację TGF-. w niektórych stanach chorobowych, takich jak przewlekła niewydolność nerek, przypuszczalnie przez zmniejszenie ekspresji ligandów TGF-., 6,7 receptorów, 8 i 8 Aktywatory.9 Szybkość wzrostu korzenia aorty u myszy z zespołem Marfana leczonym losartanem była podobna jak u myszy typu dzikiego i była znacząco mniejsza niż u nieleczonych braci z zespołem Marfana10. Read more „Atenolol versartartartan u dzieci i młodych dorosłych z zespołem Marfana AD 2”

Atenolol versartartartan u dzieci i młodych dorosłych z zespołem Marfana

Rozwarstwienie korzenia aorty jest główną przyczyną zgonu w zespole Marfana. Badania sugerują, że w przypadku spowolnienia powiększania korzenia aortalnego losartan może być bardziej skuteczny niż beta-blokery, obecna standardowa terapia w większości ośrodków. Metody
Przeprowadziliśmy randomizowane badanie porównujące losartan z atenololem u dzieci i młodych osób dorosłych z zespołem Marfana. Pierwszorzędowym wynikiem była szybkość powiększenia korzenia aorty, wyrażona jako zmiana maksymalnego wyniku z punktu widzenia średnicy zwoju a indeksowanego do obszaru powierzchni ciała (zwanego wynikiem aorty-ko z) w okresie 3 lat. Drugorzędne wyniki obejmowały szybkość zmiany bezwzględnej średnicy korzenia aorty; szybkość zmian w niedomykalności zastawki aortalnej; czas do rozwarstwienia aorty, operację korzenia aorty lub śmierć; wzrost somatyczny; oraz częstość występowania zdarzeń niepożądanych.
Wyniki
Od stycznia 2007 r. Do lutego 2011 r. Read more „Atenolol versartartartan u dzieci i młodych dorosłych z zespołem Marfana”

Randomizowana, kontrolowana próba doustnego propranololu w naczyniaku niemowlęcym AD 9

Najczęstsze zdarzenia występuja w populacji noworodków (np. Zapalenie błony śluzowej nosa, gorączka i ząbkowanie) lub znane działania niepożądane propranololu (np. Biegunka, zaburzenia snu, zdarzenia potencjalnie związane z nadreaktywnością oskrzeli, i zimne dłonie i stopy). Większość zdarzeń została sklasyfikowana jako łagodna lub umiarkowana, z początkiem w ciągu 3 miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Gdy rozpatrywano zdarzenia występujące tylko podczas leczenia propranololem (tj. Wykluczając zdarzenia, które wystąpiły podczas fazy placebo w 3-miesięcznych schematach podawania propranololu), dzieci otrzymujące dawkę 3 mg (w porównaniu z dawką mg) wydawały się mieć wyższe wartości. częstość występowania biegunki (22% w porównaniu do 14%) i zdarzeń potencjalnie związanych z nadreaktywnością oskrzeli (9% w porównaniu z 6%). Read more „Randomizowana, kontrolowana próba doustnego propranololu w naczyniaku niemowlęcym AD 9”

Atenolol versartartartan u dzieci i młodych dorosłych z zespołem Marfana AD 9

Należą do nich bezpośrednie porównanie losartanu z beta-blokerem w naszym badaniu w porównaniu z terapią skojarzoną z samym beta-blokerem w innych badaniach, 22,23 podobne ciśnienia krwi w porównaniu do różnicowego obniżenia w grupach leczonych, 23 włączenie obu dzieci i młodych dorosłych w porównaniu z wyłącznie dorosłymi oraz wykluczenie pacjentów z wcześniejszą operacją aorty w porównaniu z włączeniem takich pacjentów. 23 W jednym badaniu z udziałem niewielkiej liczby uczestników, z których większość stanowili dzieci, włączyło się otwarty losartan i beta-bloker terapia zmniejszała częstość dylatacji aortalnej bardziej niż sama terapia beta-blokerem.22 Docelowe dawki podawanego beta-adrenolityku (maksymalna dawka, 150 mg na dobę u dorosłych i 2 mg na kilogram dziennie u dzieci) były mniejsze niż w naszym badaniu, a dokładne osiągnięte dawki nie zostały przedstawione.22 W przeciwieństwie do populacji pacjentów w retrospektywnym badaniu opisanym przez Brooke i wsp., 11, który wykazał znaczący korzystny wpływ ARB plus beta-blokery w porównaniu z poprzednią terapią wyłącznie z beta-blokerami, nasza populacja badana miała wyższy średni wiek, średni wynik a z korzenia aorty był niższy, a dawka beta-adrenolityku była wyższa.11 Inne próby leczenia u pacjentów z syndromem Marfana są obecnie w toku.24-28 Ta próba miała kilka ograniczeń. Po pierwsze, nie ocenialiśmy wpływu leczenia losartanem na TGF-.. Po drugie, wyników badań nie można uogólnić na osoby z zespołem Marfana, które mają skorygowaną powierzchnię ciała aortalnego z wynikiem 3,0 lub mniej. Po trzecie, moc statystyczna badania była ograniczona do wykrycia znaczących wyników w podgrupach i różnic w leczeniu w przypadku stosunkowo niskiego odsetka zdarzeń klinicznych. Po czwarte, pierwotny wynik został oceniony przez podstawowy personel laboratoryjny, który nie był świadomy przydzielonych zadań; jednak personel nadzorujący dostosowanie badania do leku był świadomy przypisań do leczenia, a niektórzy uczestnicy mogli odkryć ich przypisanie do leczenia na podstawie pojawienia się badanego leku. Wreszcie, dostrzegamy ograniczenia zastępczego punktu końcowego, ale uważamy, że próba z ciężkim klinicznym punktem końcowym jest niepraktyczna, biorąc pod uwagę rzadkość cięcia aortalnego lub potrzebę chirurgii aortalnej u młodych pacjentów. Read more „Atenolol versartartartan u dzieci i młodych dorosłych z zespołem Marfana AD 9”