Tlenek azotu i demencja AIDS

Lipton i Gendelman przypisują kluczową rolę makrofagom i reaktywnym pośrednikom tlenu w patogenezie otępień związanych z zakażeniem ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) (problem z 6 kwietnia) .1 Ponieważ stwierdzono, że inhibitory syntazy tlenku azotu zapobiegają neurotoksyczności indukowanej przez gp120 wpływ in vitro, autorzy spekulują, że tlenek azotu wyzwala uszkodzenie neurologiczne. Jednak wątpliwe jest, czy makrofagi od ludzi, w przeciwieństwie do innych gatunków, mogą wytwarzać odpowiednie ilości tlenku azotu. Inne komórki w mózgu, takie jak astrocyty, mogą być źródłem tlenku azotu, ale nie ma dowodów na wzmożone wytwarzanie tlenku azotu w zakażeniu HIV; ponadto w płynie mózgowo-rdzeniowym nie zaobserwowano wzrostu zawartości azotynów i azotanów u pacjentów zakażonych wirusem HIV z otępieniem lub bez demencji.2
Z powodu względnego niedoboru syntazy pirogamoilotetrahydropteryny, ludzkie makrofagi nie syntetyzują odpowiednich ilości 5,6,7,8-tetrahydrobiopteryny, która ma wpływ ograniczający szybkość na indukowaną przez cytokiny syntazę tlenku azotu; zamiast tego wytwarzane są duże ilości pochodnych neopteryny.3 Zatem udział tlenku azotu pochodzącego od makrofagów w indukowaniu uszkodzenia mózgu u ludzi wydaje się bardzo mało prawdopodobny. W przeciwieństwie do tego, gromadzą się dowody, że same pochodne neopteryny należą do cytotoksycznego arsenału aktywowanych ludzkich makrofagów.3 Pochodne te wzmacniają zależne od rodników funkcje efektorowe i zaprogramowaną śmierć komórki indukowaną przez czynnik martwicy nowotworu ..4 Te dane dostarczają dowodów, że aktywowane makrofagi mogłyby rzeczywiście mają one znaczenie dla patogenezy otępienia związanego z AIDS, ale wydaje się, że ważnymi mediatorami są raczej pochodne neopteryny, a nie tlenek azotu. Dalsze badania wyjaśnią faktyczne zaangażowanie pochodnych neopteryny w rozwój objawów neuropsychiatrycznych, ale wiadomo, że demencja spowodowana AIDS jest skorelowana ze zwiększonymi stężeniami neopteryny w płynie mózgowo-rdzeniowym.1,5
Dietmar Fuchs, Ph.D.
Gabriele Baier-Bitterlich, Ph.D.
Helmut Wachter, Ph.D.
Uniwersytet w Innsbrucku, 6020 Innsbruck, Austria
5 Referencje1. Lipton SA, Gendelman HE. Demencja związana z zespołem nabytego niedoboru odporności. N Engl J Med 1995; 332: 934-940
Full Text Web of Science MedlineGoogle Scholar
2. Milstien S, Sakai N, Brew BJ, i in. Poziom azotynu i azotanu w płynach mózgowych w chorobach neurologicznych. J Neurochem 1994; 63: 1178-1180
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
3. Fuchs D, Murr C, Reibnegger G, i in. Syntaza tlenku azotu i przeciwdrobnoustrojowa armatura ludzkich makrofagów. J Infect Dis 1994; 169: 224-225
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
4. Baier-Bitterlich G, Fuchs D, Murr C, i in. Wpływ neopteryny i 7,8-dihydronopteryny na zaprogramowaną śmierć komórki programowaną czynnikiem martwicy nowotworu-alfa. FEBS Lett 1995; 364: 234-238
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
5. Fuchs D, Chiodi F, Albert J, i in. Stężenia neopteryny w płynie mózgowo-rdzeniowym i surowicy osób zakażonych wirusem HIV-1. AIDS 1989, 3: 285-288
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
Odpowiedź
Autorzy odpowiadają:
Do redakcji: Fuchs et al zadawać pytania na temat stwierdzeń, których nie napisaliśmy w naszym artykule. Nie przypisaliśmy uszkodzenia neuronów w otępieniu AIDS reaktywnym pośrednikom tlenu lub wyłącznie tlenkowi azotu pochodzącemu z makrofagów zakażonych wirusem HIV. W rzeczywistości zrobiliśmy przeciwny punkt – mianowicie, że ten wolny rodnik nie jest pierwotnym ani jedynym czynnikiem powodującym uszkodzenie neuronów ; zamiast tego kilka produktów wydzielania makrofagów działających w harmonii może być związanych z uszkodzeniem neuronów obserwowanym w tkance mózgowej od pacjentów zakażonych HIV. Podkreślaliśmy również, że neurotoksyczne działanie czynników makrofagowych może zostać zablokowane przez antagonistów podtypu N-metylo-d-asparaginianu (NMDA) receptorów glutaminianowych. Ta blokada nie wystąpiłaby, gdyby toksyny makrofagów składały się tylko z tlenku azotu lub reaktywnych form tlenu. Rzeczywiście, gdy te cząsteczki są uwalniane z makrofagów, przyczyniają się do uszkodzenia neuronów przez szlak, który jest oddzielny od receptora NMDA.
Inną kwestią, która zasługuje na komentarz, jest wytwarzanie tlenku azotu z ludzkich makrofagów. My i nasi koledzy definitywnie wykazali, że zainfekowane wirusem HIV ludzkie makrofagi wytwarzają tlenek azotu, choć w niewielkich ilościach.1 Aby wykazać ten efekt w sposób jednoznaczny, zastosowaliśmy czułe i specyficzne metody chemiczne obejmujące pułapki spinowe. Techniki tej nie użyto w badaniu cytowanym przez Fuchsa i in. w którym nie wykryto tlenku azotu. Ponadto Fuchs i in. stwierdzają, że 5,6,7,8-tetrahydrobiopteryna, która ma wpływ ograniczający szybkość na indukowaną przez cytokinę postać syntazy tlenku azotu, jest stosunkowo niedobór ludzkich makrofagów. Oświadczenie to wydaje się jednak nieszczere, biorąc pod uwagę, że w poprzedniej korespondencji2 próbującej odeprzeć dzieło innych, Fuchs et al. argumentował, że niedobór BH4 [5,6,7,8-tetrahydrobiopteryny] nie może wyjaśnić niemożności wykrycia wytwarzania tlenku azotu (NO) przez ludzkie makrofagi .
To prawda, jak Fuchs i in. stwierdzają, że neopterynę i jej chemicznie zredukowaną postać, 7,8-dihydronopterynę, można nadać w nadmiarze jako produkty degradacji przez komórki niezdolne do podtrzymania syntezy 5,6,7,8-tetrahydrobiopteryny. Niedawno wykazano, że 5,6,7,8-tetrahydrobiopteryna generuje aniony ponadtlenkowe, które reagują z tlenkiem azotu w celu inaktywacji poprzez tworzenie nadtlenoazotynu.3 W przeciwieństwie do stwierdzeń Fuchsa i innych, a zatem niedobór w 5,6,7,8-tetrahydrobiopterinie może prowadzić do względnego wzrostu poziomu tlenku azotu z powodu zmniejszonej reakcji z ponadtlenkiem z wytworzeniem peroksynitrytu. Ponieważ peroksynitryn, a nie tlenek azotu, jest neurotoksyczny, efekt ten może spowodować względne oszczędzanie neuronów od urazu.4
W odpowiedzi na ważne pytanie, które Fuchs i in. poruszenie kwestii możliwej roli neopteryny w demencji związanej z AIDS: wpływ tej rodziny substancji wytwarzanych przez ludzkie makrofagi jest badany przez kilka grup, w tym naszą i został wyraźnie wymieniony w naszym przeglądzie. Jednak działania redoks neopteryny są złożone. Na przykład, wykazano ostatnio, że neopteryna (lub kongener) ma właściwości neuroprotekcyjne5, a nie neurodestrukcyjne, ale tylko ta druga możliwość jest zauważona przez Fuchsa i in. Dokładny mechanizm (lub mechanizmy) i działanie neopteryny i jej kongenerów redoksowych w uszkodzeniu lub ochronie neuronów muszą zostać wyjaśnione.
Liczne cząsteczki regulatorowe są syntetyzowane przez zainfekowane HIV i aktywowane immunologicznie makrofagi w mózgu i prawdopodobnie przez i
[więcej w: skierowania do sanatorium zwroty, schizofrenia u dzieci, rzadkie choroby genetyczne spis ]

Dodaj komentarz

Twój adres email nie zostanie opublikowany. Pola, których wypełnienie jest wymagane, są oznaczone symbolem *

Powiązane tematy z artykułem: rzadkie choroby genetyczne spis schizofrenia u dzieci skierowania do sanatorium zwroty